Traitements de l’obésité5 questions sur les agonistes du GLP-1

En 10 ans, les médicaments agonistes du GLP-1 se sont démocratisés. D’abord réservés au traitement du diabète de type 2 (dulaglutide/Trulicity, liraglutide/Victoza, etc.), deux d’entre eux sont désormais autorisés dans la prise en charge de l’obésité, et remboursables : le sémaglutide (Wegovy) et le tirzépatide (Mounjaro). À qui s’adressent-ils, et quelle efficacité espérer ? Nous y répondons en 5 points.

Comment fonctionnent-ils ?

Le sémaglutide est un agoniste du GLP-1, et le tirzépatide un double agoniste du GLP-1 et du GIP. Ces deux acronymes désignent des hormones intestinales (glucagon-like peptide-1 et glucose-dependent insulinotropic polypeptide) qui interviennent dans la régulation du glucose dans l’organisme. Ils stimulent la sécrétion d’insuline par le pancréas et diminuent celle du glucagon, ce qui permet de diminuer la glycémie. C'est pourquoi ils ont d’abord été destinés au traitement du diabète de type 2.

Mais l'impact de ces médicaments sur le comportement alimentaire a aussi intéressé les chercheurs et les fabricants. En effet, les agonistes du GLP-1 (aGLP-1) ralentissent la vidange gastrique et la prise alimentaire. C'est pour cela qu’ils sont parfois qualifiés de « coupe-faim ». Dans le même temps, le suivi des patients diabétiques a permis de constater qu’ils perdaient du poids. Des essais cliniques ont donc été lancés, et ont confirmé cette observation.

Dernier champ possible d’action des aGLP-1 : le cerveau. Ils auraient un effet sur la régulation de l’appétit, la sensation de satiété et la faim. Ils pourraient même diminuer le « bruit alimentaire » (en anglais food noise), qui se caractérise par des pensées répétitives et envahissantes en lien avec l’alimentation. De nombreux projets de recherche sont en cours pour mieux comprendre les mécanismes de ces médicaments, et leurs indications potentielles au-delà du champ de l’obésité, par exemple en cas d’addictions.

Quelle est leur efficacité ?

• Liraglutide (Saxenda) : c’est le moins efficace des agonistes du GLP-1, avec une perte de poids moyenne de 8 %. Il n’est, à ce jour, pas remboursé en France.
• Sémaglutide (Wegovy) : il permet de perdre 14 % de son poids corporel. Il est remboursable pour les personnes dont l’IMC excède 40 kg/m² ou 35 kg/m² en présence de certaines comorbidités.
• Tirzépatide (Mounjaro) : c’est le plus efficace des aGLP-1 disponibles, ce qui peut être lié à sa double action sur le GLP-1 et le GIP. Il est remboursable dans les mêmes conditions que le sémaglutide.

Il est important de souligner que ces médicaments doivent être envisagés comme un traitement à vie. L’obésité est une maladie chronique récidivante, et leur efficacité ne se maintient que pendant la durée du traitement. Plusieurs études ont montré que les kilos reviennent en cas d’arrêt – et plus rapidement qu’après un régime. C’est un vrai problème, dans la mesure où 1 patient sur 2 interrompt son traitement dans l’année suivant la première prescription.

À qui peuvent-ils être prescrits ?

• Selon leurs autorisations de mise sur le marché (AMM), le sémaglutide et le tirzépatide peuvent être prescrits en deuxième recours, à partir d’un IMC de 27 si le patient présente un facteur de risque de comorbidité (prédiabète, diabète, hypertension, etc.) ou d’un IMC de 30 sans comorbidité. La prescription peut être initiée par un médecin généraliste ou spécialiste.
• Les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) sont plus strictes : elles préfèrent réserver ces traitements aux personnes dont l'IMC excède 35 kg/m², là aussi en deuxième recours, et préconisent que le traitement soit initié par un médecin spécialiste de l’obésité.
• Les indications remboursées, en France, se limitent aux IMC les plus élevés : au-delà de 40 kg/m² ou 35 kg/m²si des comorbidités existent. Cela correspond au public éligible à une chirurgie bariatrique. Pour être remboursés, le sémaglutide et le tirzépatide doivent être prescrits par un médecin exerçant dans un centre spécialisé obésité (CSO), ou un endocrinologue en lien avec un CSO.

Quel est leur prix ?

Avant leur remboursement, les tarifs des aGLP-1 étaient libres. Le sémaglutide était distribué entre 200 € et 300 € par mois, quand le tirzépatide s’écoulait autour de 400 €. Les tarifs négociés dans le cadre du remboursement sont de 147 € à 195 € pour le Wegovy, de 176 € à 433 € pour le Mounjaro, le prix étant lié au dosage proposé. Ces tarifs vaudront pour toute prescription, qu'elle soit éligible au remboursement ou non. 

Quels sont les principaux effets indésirables ?

S'ils sont très efficaces, les agonistes du GLP-1 entraînent des effets indésirables très fréquents, qui touchent les trois quarts des patients.

• En tête de ceux-ci, les troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, reflux gastro-œsophagien, constipation, obstructions intestinales.
• Moins fréquents, mais plus graves : déshydratation, insuffisance rénale, calculs biliaires, pancréatites et hypoglycémies.
• À plus long terme, les agonistes du GLP-1 sont soupçonnés de provoquer des neuropathies optiques et des cancers – parmi lesquels des cancers de la thyroïde. Le risque de troubles psychiatriques est en cours d’évaluation.

Un suivi diététique est également recommandé, afin de s’assurer que la diminution de la prise alimentaire n’entraîne pas de carences en vitamines et minéraux essentiels.